1971年，弗雷利（Foreili）家族头目桑尼（Sonny）要求成员湯米·維賽迪（Tommy Vercetti）去暗杀一个打算破坏弗雷利（Forelli）家族业务的、住在自由城（Liberty City，前作GTA3的地点）的哈伍德区的人。但当他到达哈伍德区时，他遭遇了11个杀手的伏击。汤米不得不杀死他们，最终被捕，面临了谋杀指控。他本来被判死刑，由于弗雷利家族的介入，他只蹲了15年的监狱。1986年，汤米刑满释放。桑尼想在罪惡都市（Vice City，以现实中迈阿密为原型）开展毒品生意，又不想亲自“淌浑水”，于是已被人淡忘的“哈伍德屠夫”汤米成了最佳人选。汤米带着钱和佛雷利的两个保镖，和罪恶都市的合法前台，神经质的律师肯·罗森博格（Ken Rosenburg）接头后，前往码头和当地的大毒贩万斯（Vance）兄弟交易，没想到风声走漏，交易被全副武装的不明人物打劫而中断，人员损失惨重，弗雷利的两个保镖和万斯兄弟的大哥維克托（前传作品“侠盗猎车手：罪恶都市傳奇”的主角）都被打死，汤米跳进肯的车中逃过一劫。
当桑尼通过电话得知交易失败，钱货两空的情况之后，怒不可遏，不是关心汤米的死活，而是责备他办事不力，并逼其偿还损失。汤米很气愤但也毫无办法，身无分文的他只能四处去凑钱并去调查抢劫毒品的元凶。在律师的帮助下，汤米参加了“上校”胡安·加西亞·科特斯（Juan Garcia Cortez，拉美阿根廷的军官，经营毒品生意）的遊艇派對，见到了罪恶都市的各界名流，原来他们都是在光鲜的外表下做着违法犯罪的勾当致富的。汤米在为上校工作的同时，也帮上校的各种黑道朋友做事挣钱。万斯兄弟中幸存的小弟兰斯（Lance）为了报仇，走上了同样的道路并成为汤米的好友和搭档。他们接洽了当地最大的毒枭，來自哥伦比亚的里卡多·迪亚兹（Ricardo Diaz）并获得此人的信任。
通过兰斯的调查，他们发现迪亚兹本人其实就对毒品抢劫嫌疑最大，这样一来，迪亚兹就是兰斯的杀兄仇人。脾气暴躁的兰斯没有克制，暴露了复仇心，被迪亚兹发觉并处以私刑。幸亏汤米及时从「消息灵通人士」，英国音乐人肯特·保罗（Kent Paul）处得知此事，营救出兰斯。两人决定先下手为强，干掉迪亚兹。他们用兰斯准备的M4突擊步槍突击迪亚兹的豪宅，将后者杀死。兰斯的大仇得报，汤米也接管下迪亚兹的产业并组织起自己的帮派。
崭露头角的汤米威信不足，于是他带着兰斯「敲山震虎」的开展了一系列收取保护费的「专项行动」，很快成了罪恶城里不可一世的头面人物。但他和兰斯的裂痕也悄然产生，原因是兰斯不甘只做汤米的小弟和打手，他经常遭到汤米的责骂，被斥为庸碌无能。汤米意气风发，在罪恶都市四处收购各种披着合法外衣的非法产业，从码头（接收走私毒品），夜总会（犯罪分子藏匿处），电影制片厂（生产色情电影）甚至印刷厂（专门制售假币）和出租車公司（於另一個出租車公司的生意抗爭），无所不包。越做越大的汤米自然引起了老大桑尼的注意，看到汤米不再有主动还帐的意思，桑尼开始派人去汤米的产业征收保护费，但人员都被汤米杀死，两人的冲突逐渐公开化。
桑尼决心亲自带人来到罪恶都市找汤米讨债，汤米用假钞厂刚印出的三百万美元高仿假钞意图蒙混桑尼，没想到兰斯此时背叛了汤米，投靠桑尼，并出卖了假钞的事情。桑尼决定除掉汤米，并透露说其实汤米当初获刑的真实原因正是他的陷害：原来他早就想把汤米灭口了，导致汤米1971年获刑的「屠杀案」真相其实是汤米出于自卫杀死了11个桑尼派来的打手。双方在别墅激战，汤米凭借高强的战斗力和积攒的重火力，消灭了兰斯，桑尼和其手下，坐稳了罪恶都市之王的位子，并任命律师罗森博格为其“事业”新的副手和合伙人。